Лимфолейкоз

Описание болезни

Лимфолейкоз

Лимфоциты — это тип белых кровяных клеток, каких при хроническом лимфолейкозе в костном мозге вырабатывается в достаточном объеме. Истоки патологии лежат в созревших лимфоцитах. Вначале злокачественные лимфоциты укрупняются в лимфатических узлах. После чего они направляются в кровь, которая разносит их к печени и селезенке, увеличивая органы. Потом они оказываются в костном мозге и уничтожают здоровые клетки.

Костный мозг активизирует производство ложных клеток, которые провоцируют анемию и ослабление иммунитета. Функционирование иммунной системы становится ошибочным, она принимает естественные клетки за чужеродные и ликвидирует их. Этот процесс приводит к нарушению функционирования организма в целом. Белые кровяные клетки, лимфоциты, перестают сопротивляться инфекциям, повышается вероятность заражения человека вирусами или бактериями.

Дети больше подвержены такой патологии, как лимфобластный лейкоз.

Такие хронические заболевания способны протекать бессимптомно на первых стадиях, но если запоздать с лечением, то осложнений не избежать.

Заболевание способно развиваться в медленном темпе на протяжении долгого времени и не доставлять проблем со здоровьем.

Но хронический лимфолейкоз также может принять и наиболее агрессивную форму течения. Определенные виды этого заболевания могут быть угрожающими из-за того, что лейкемия влияет на иммунную систему.

Базовые внешние различия хронического лимфолейкоза — лимфатический лейкоцитоз и укрупнение лимфатических узлов, а со временем селезенки и печени — объясняются размножением лимфоцитов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз разделяется на несколько стадий:

  1. Начальная, характеризующаяся малым разрастанием лимфоузлов, обычно в районе шеи, реже — подмышках. Остальные включаются в ход позже, на следующих стадиях патологии. Длительное время количество лейкоцитов в крови не увеличивается. Больные наблюдаются у врача, не прибегая к терапии. Количество тромбоцитов остается в норме, не снижается. При доброкачественной форме ее продолжительность составляет примерно три года, при прогрессирующей — год.
  2. Развернутая стадия, при которой лейкоцитоз обретает нарастающую форму, лимфоузлы быстро увеличиваются, инфекции постоянно повторяются. На этом этапе требуется активное лечение хронического лимфолейкоза. Количество тромбоцитов также остается в норме. Активное увеличение объема внутрибрюшных лимфоузлов может привести к тяжелым сбоям работы пищеварительных органов, вплоть до желтухи, острого панкреатита и кишечной непроходимости.
  3. Терминальная стадия отличается случаями, при которых возникает снижение тромбоцитов, лейкоцитов, патология принимает злокачественную форму. Состояние больного становится трудно контролировать.

Стадии лимфолейкоза

Начальная стадия. Пациент не имеет жалоб. Состояние удовлетворительное. Чаще всего эта стадия лимфолейкоза выявляется на профосмотрах или при обращении по поводу инфекционного заболевания. При осмотре доктор выявляет увеличение лимфатических узлов, в крови отмечается повышение лимфоцитов и лейкоцитов. При этом размеры лимфоузлов могут варьироваться до весьма значительных, но при пальпации она безболезненны.

Период яркой симптоматики. Выраженная слабость, обильные ночные поты, похудание, повышенная температура – это основные симптомы. Все группы лимфатических узлов увеличены. Могут иметь место неспецифические кожные высыпания, инфильтраты. В этой стадии лимфолейкоза активно присоединяются грибковые, герпетические, бактериальные инфекции. Печень, селезенка увеличены. Иногда может быть желтуха. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется гастритом, язвенной болезнью, которая опасна кровотечением. Поражение дыхательной системы может привести к дыхательной недостаточности. Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется одышкой, нарушением ритма, изменениями на ЭКГ. Почки на этой стадии почти не страдают.

Терминальная стадия лимфолейкоза. Тяжелые сопутствующие инфекции и поражения внутренних органов без лечения приведут к летальному исходу.

У каждой из форм лимфолейкоза имеются свои особенности в клинических проявлениях. Клиника прогрессирующей формы такая, как и у доброкачественной, но симптомы нарастают гораздо быстрее.

Опухолевидная форма лимфолейкоза отличается значительным увеличением лимфатических узлов и другой лимфоидной ткани. Лимфоузлы при этом образуют конгломераты и могут сдавливать окружающие ткани.

У костномозговой формы лимфолейкоза быстро прогрессирующее течение, при котором, без должного лечения, через 2 года может наступить смертельный исход.

Пролимфоцитарную форму лимфолейкоза отличить можно только при изучении мазка крови.

Волосатоклеточная форма лимфолейкоза получила свое название благодаря форме патологически измененных лимфоцитов, и для нее характерна цитопения различной выраженности и лимфоузлы нормальных размеров.

Лейкемическая инфильтрация при Т-клеточной форме поражает глубокие слои кожи и клетчатки, встречается у людей старше 25 лет.

Прогноз

По клиническим проявлениям хронический лимфоцитарный лейкоз является довольно гетерогенным заболеванием: болезнь может протекать длительно без прогрессии или, наоборот, очень агрессивно. Примерно в 30 % случаев болезнь прогрессирует медленно, так что смерть наступает по причине, не связанной с болезнью. В 15 % случаев смерть от болезни и/или побочных эффектов лечения наступает в течение 2—3 лет с момента постановки диагноза. В остальных случаях болезнь медленно прогрессирует в течение 5—10 лет, после чего наступает терминальная стадия заболевания, за которой следует смерть. В случае пациентов из группы низкого риска медиана выживаемости от момента постановки диагноза достигает 8—10 лет. Известен ряд факторов, которые позволяют прогнозировать результаты лечения и продолжительность жизни, в том числе:

  1. Наличие или отсутствие признаков соматической гипермутации в генах вариабельных фрагментов иммуноглобулинов В-клеточного рецептора,
  2. Использование определенных V-генов в структуре В-клеточного рецептора (например, VH3—21),
  3. Уровень экспрессии тирозинкиназы Zap-70,
  4. Уровень экспрессии поверхностного маркера CD38,
  5. Хромосомные мутации del17p, del11q, затрагивающие гены TP53 и ATM,
  6. Уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови,
  7. Стадия заболевания по Rai и Binet,
  8. Время удвоения числа лимфоцитов периферической крови и т. д.

Опухолевая трансформация, при которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную лимфому, носит название синдром Рихтера. Прогноз при наличии трансформации крайне неблагоприятный.

Лечение

Хронический лимфолейкоз является практически неизлечимым медленнопрогрессирующим (индолентным) заболеванием.

Лечение не начинается сразу после подтверждения диагноза. Заболевание может сохранять стабильность годами, иногда в течение всей жизни больного. Часто наблюдается волнообразное течение с периодами увеличения и уменьшения опухолевого объема. Решение о необходимости начала терапии принимается обычно после периода более или менее длительного наблюдения.

Показания для начала лечения сформулированы в современных рекомендациях. Они отражают картину активной прогрессии заболевания, приводящей к ухудшению медицинского состояния больного и/или качества его жизни.

Из-за системного характера заболевания радиотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе не применяется.
Стандартом терапии являются химиотерапевтические режимы с включением нуклеотидных аналогов, алкилирующих препаратов и моноклональных антител.

Один из наиболее эффективных режимов — «FCR» (англ. fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Он позволяет получить полную ремиссию примерно у 85 % больных низкой группы риска. Однако этот режим имеет побочные эффекты, которые не позволяют использовать его для пациентов пожилого возраста. Кроме того, режим малоэффективен для больных группы высокого риска (например, имеющих делецию 17p).

Режим FCR
Флударабин 25 мг/м2 в/в или 40 мг/м2 р.о. 1—3 дни
Циклофосфамид 250 мг/м2 в/в 1—3 дни
Ритуксимаб 375 мг/м2 (1 курс) или 500 мг/м2 (2—6 курсы) 1 или 0 день

Активно исследуется возможность применения в терапии алкилирующего препарата бендамустин.

Резистентость к цитостатикам, как правило, обусловлена нарушением механизмов инициации апоптоза в ответ на повреждения ДНК в клетках опухоли.
Наиболее типичны мутации гена TP53, приводящие к его инактивации.
Клетки с инактивированным p53 не погибают при накоплении повреждений генома. Более того, мутации, индуцированные цитостатиками, могут давать таким клеткам дополнительное преимущество за счет активации онкогенов или инактивации антионкогенов.
Таким образом, мутагенез, индуцированный цитостатиками, может являться двигателем клональной эволюции.

У пациентов с резистентным течением в настоящее время используются высокие дозы глюкокортикостероидов, алемтузумаб (моноклональное антитело к CD52), режимы, его содержащие, а также аллогенная трансплантация костного мозга.

Проведение интенсивной химиотерапии и трансплантации костного мозга у пожилых может быть затруднено плохим соматическим статусом и наличием серьезных сопутствующих заболеваний. В этой группе больных часто используется хлорамбуцил или комбинации на его основе.

Новые препараты (леналидомид, BGB-3111, акалабрутиниб, дувелисиб, умбралисиб) и комбинированные режимы на их основе в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний.

Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.

 

Лимфолейкоз причины

Чаще всего точно определить, что могло послужить причиной начала лимфолейкоза, не представляется возможным. Но многолетние исследования в этой области позволили выделить основные факторы, которые способствуют развитию заболевания.

Имеются данные о случаях семейного заболевания лемфолейкозом. Это свидетельствует о генетической предрасположенности к данному заболеванию. Также ученые выделили ряд врожденных патологий, наличие которых повышает риск развития лимфолейкоза. К ним относятся: синдром Дауна, агранулоцитоз, синдром Вискотта-Олдрича и другие.

Вирусы могут провоцировать ряд гематологических злокачественных заболеваний, в том числе и лимфолейкозы. Исследования на коровах, приматах подтвердили, что вызывать болезнь могут как РНК-, так и ДНК-вирусы. Точное подтверждение получили данные о провоцировании вирусом Т-клеточных лимфом. Вирус Эпштейн-Барра способствует развитию В-клеточного острого лимфолейкоза.

Малые дозы ионизирующего излучения не приводят к болезни кроветворной системы, однако лимфолейкозы возникают при высоких дозах облучения, как одно из проявлений лучевой болезни. Лучевая терапия онкологических заболеваний в 10 процентах случаев приводит к лимфолейкозам.

Химиотерапия онкобольных также может быть причиной возникновения данного злокачественного гематологического заболевания.

Бензол, пестициды и другие химические вещества в разы повышают риск лимфолейкоза.

В некоторых изданиях публикуются данные о влиянии курения на процесс окногенеза лимфолейкоза.

В результате комбинации перечисленных факторов происходят мутации в клетках лимфоидной ткани. В последующем эти клетки имеют неконтролируемый рост и размножение. Клетки теряют возможность переходить в более зрелые формы. Иммунная система не может истреблять злокачественно измененные кровяные тельца. Измененные клетки выходят в кровь из костного мозга и заселяют ткани и органы: селезенку, лимфатические узлы, печень и др. В это время происходит выселение других клеток кроветворной системы из костного мозга. Преобладающим становится злокачественный росток. В данных условиях угнетения иммунной системы, человек страдает различными инфекционными заболеваниями, которые могут привести к летальному исходу.

Клинические проявления

Характерен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). На ранних стадиях лимфоцитоз является единственным проявлением заболевания. Пациенты могут предъявлять жалобы на так называемые «конституциональные симптомы» — астению, повышенную потливость, спонтанное снижение массы тела.

Характерна генерализованная лимфаденопатия. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом обследовании, периферические лимфоузлы доступны пальпации. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образовывать мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов не характерно.

На более поздних стадиях заболевания присоединяется гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение селезёнки может проявляться ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье, феноменом раннего насыщения.

За счёт накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза на поздних стадиях могут развиваться анемия, тромбоцитопения, редко нейтропения. Поэтому пациенты могут жаловаться на общую слабость, головокружения, петехии, экхимозы, спонтанную кровоточивость.

Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунный генез.

Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающая преимущественно гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Из-за этого имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям и пневмонии.

Необычным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых.

Патогенез

Первоначально хронический лимфоцитарный лейкоз рассматривали как онкологическое заболевание, характеризующееся накоплением долгоживущих, но очень редко делящихся иммунологически некомпетентных B-лимфоцитов. Однако исследования с использованием тяжёлой воды показали, что злокачественные клетки пролиферируют, и достаточно быстро — количество новых клеток, образующихся за день, составляет от 0,1 до более чем 1 % от общего числа клеток клона. Причём при высокой скорости пролиферации более вероятно агрессивное течение болезни.

Клеточное микроокружение (ниша) играет большую роль в патогенезе хронического лимфолейкоза. Пролиферация злокачественных клеток происходит в микроанатомических структурах, которые называются пролиферативными центрами, или псевдофолликулами. Псевдофолликулы представляют собой скопления лейкозных клеток, находящихся в контакте со вспомогательными клетками (например, стромальными клетками), которые стимулируют их пролиферацию и выживание. Пролиферативные центры в основном находятся в лимфатических узлах и в меньшей степени в костном мозге.

Происхождение злокачественного клона

Злокачественные клетки имеют CD19/CD5/CD23-положительный иммунофенотип и низкий уровень мембранных иммуноглобулинов. Нормальные популяции В-клеток с таким набором поверхностных маркеров неизвестны, что мешает установить, какой тип клеток может давать начало злокачественному клону при ХЛЛ. Анализ транскриптома показал, что опухолевые клетки по набору синтезируемых мРНК похожи на зрелые В-клетки, которые прошли активацию антигеном. В норме таким профилем экспрессии генов обладают В-клетки памяти и В-клетки краевой зоны , поэтому предполагают, что именно они могут быть предшественниками лейкозных клеток.

В отличие от других B-клеточных лейкозов, для ХЛЛ не удалось выявить типичных хромосомных транслокаций, затрагивающих онкогены. Кроме того, крупные хромосомные перестройки редко наблюдаются на ранних стадиях заболевания, так что маловероятно, что они являются первичной причиной ХЛЛ. Однако по мере прогрессирования заболевания такие перестройки происходят: чаще всего это делеции участков хромосом , и .

Таргетные препараты

В последние годы показана высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназ Btk (ибрутиниб, акалабрутиниб и др.) и PI3Kdelta (иделалисиб и др.), а также высокоселективного ингибитора Bcl-2 (венетоклакс). В 2014 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) выдало разрешение на применение ибрутиниба у больных ХЛЛ, предварительно прошедших как минимум один курс лечения. Данные таргетные препараты обладают высокой активностью даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом (del17p) и относительно малотоксичны. В то же время, недостатком является их крайне высокая стоимость.

Стадирование

Используются системы стадирования, предложенные K. Rai и J. Binet. Оригинальная система Rai была модифицирована с целью снизить количество определяемых групп риска с 5 до 3. Обе системы опираются на данные физического осмотра и стандартные лабораторные анализы и легки в применении. В них отражено естественное течение заболевания — постепенное накопление опухолевой массы. Стадирование позволяет делать прогнозы о выживаемости: прогноз пациентов на поздних стадиях может быть хуже, чем на более ранних. Однако эти системы не дают возможности прогнозировать индивидуальный риск прогрессирования заболевания и выживания на ранних стадиях (стадии 0-II по Rai, A по Binet). По этой причине стали широко использовать другие прогностические маркеры, такие как цитогенетические характеристики злокачественных клонов, мутационный статус локуса IgVH и количество ZAP-70 или CD38.

Стадия по Rai (мод.) Описание
Низкий риск (0) Только лимфоцитоз
Средний риск (I, II) Лимфоцитоз + увеличение лимфоузлов и/или увеличение печени и/или селезёнки
Высокий риск (III, IV) Лимфоцитоз ± увеличение печени и/или селезёнки, увеличение лимфоузлов + анемия (гемоглобин тромбоцитопения (тромбоциты 9/л)
Стадия по Binet Степень распространения Показатели крови
A Гемоглобин ≥ 100 г/л и тромбоциты ≥ 100х109/л
B ≥ 3 областей Гемоглобин ≥ 100 г/л и тромбоциты ≥ 100х109/л
C  — Гемоглобин ≤ 100 г/л и/или тромбоциты ≤ 100х109/л
Области: л/у головы/шеи, подмышечные л/у, паховые л/у, печень, селезёнка

Причины развития хронического лимфолейкоза

Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.

В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.

Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.

Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.

Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.

Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:

  • малые В-лимфоциты;
  • крупные лимфоциты;
  • тени Гумпрехта;
  • атипичные лимфоциты.

Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.

Лимфолейкоз анализ крови

Для лимфолейкоза на разных стадиях заболевания характерна специфическая картина анализов крови. Большое увеличение лимфоцитов, или лимфоцитоз, является самым характерным признаком.

О начале заболевания говорит наличие в крови более, чем 5*109/л лейкоцитов (норма 4,5*109/л). Иногда цифры могут достигать 100*109/л. Среди всех лейкоцитов преобладают лимфоциты (80-90%). Все лимфоциты представлены зрелыми формами.

Важным признаком периферической крови является наличие анемии, которая прогрессирует с течением заболевания. Тромбоцитопения характерна для более позднего периода лимфолейкоза, когда костный мозг почти заполнен опухолевыми клетками. Во всех стадиях скорость оседания эритроцитов повышена.

Читайте так же:  Расшифровка анализа крови на гепатит В